Какво представлява болестта SCA7? Защо учените могат да бъдат една стъпка по-близо до лек

Дизайнерските терапии са лечения, приспособени към конкретна болест, и никъде не е необходима по-голяма нужда от нови терапии, отколкото в група от разстройства на нервната система, известни като "невродегенеративни заболявания".

Много от тези заболявания са общи и добре известни, като болестта на Алцхаймер или Паркинсон. Въпреки това, някои от тях са много редки, генетични нарушения, които са следствие от дефектен ген. При всички тези болести, мутантният протеин, който не е правилен, причинява дегенерация и смърт на неврони. Една ефективна терапевтична стратегия е да се предотврати някогашният протеин.

Спиноцеребеларната атаксия тип 7 ​​(SCA7) е едно такова заболяване, при което нервите в различни части на мозъка, включително окото, дегенерират, което води до слепота и затруднено ходене, говорене и балансиране. SCA7 е преобладаващо наследствено - което означава, че просто се нуждаете от едно лошо копие на мутацията, за да предизвикате заболяване. Заболяването възниква, когато кратък участък от ДНК, който кодира ген ataxin-7, е погрешно повторен - като дума в книга, отпечатана два или три пъти. В този случай три химически единици на ДНК последователността - C-A-G - се повтарят отново и отново.

Започнах да се вълнувам от заболявания, причинени от тези повторения на ДНК през 1991 г., когато като М.D.-P. Студент, открих първата мутация, повтаряща CAG, отговорна за човешко заболяване, наречено Х-свързана гръбначна и булбарна мускулна атрофия, рядко невромускулно разстройство, което засяга само мъжете, причинявайки им да станат слаби и понякога ограничени до инвалидна количка. Реших да стана неврогенетик - генетик, който се специализира в наследствени неврологични заболявания - да се съсредоточи върху тези заболявания.

В една неотдавнашна статия моите колеги и аз описваме метод, който блокира производството на мутантния протеин, за да спре прогресията на невродегенерацията в окото. Надяваме се, че тази стратегия ще бъде широко приложима за спиране на прогресивното невродегенеративно заболяване.

Как се повтаря ДНК

Пациентите с SCA7 притежават низ от най-малко 37 CAG повторения в един от техните гени на ataxin-7. Тъй като SCA7 е преобладаващо наследствено генетично заболяване, всяко дете на засегнат SCA7 пациент има 50% шанс да наследи мутантния ген и да развие заболяването.

Атаксин-7 белтъкът е част от голяма колекция от протеини, които транскрибират ДНК на ген в РНК на пратеника. Когато последователността на CAG се простира отвъд 37 повторения, тя причинява заболяване, защото причинява протеина на ataxin-7 да се "обърка". Този мутант деформиран протеин се натрупва в нервните клетки в мозъка и окото, като ги унищожава. Съвпадение, натрупването на неправилно нагънат протеин в SCA7 е точно същия тип молекулен проблем, който възниква при болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон, където неправилно нагънатите протеини, макар и различни, се натрупват в мозъците на пациентите.

Пациентите с SCA7 страдат от двойна болка, когато става дума за тяхното заболяване. В допълнение към дегенерацията на невроните в малкия мозък и мозъчния ствол, които причиняват SCA7 пациентите да развият атаксия - загуба на способността за извършване на координирани движения като ходене и говорене - това също ги кара да ослепяват.

Понастоящем няма лекарства за лечение на SCA7 и болестта е непрекъснато прогресивна, така че пациентите се поддават на заболяването от 10 до 25 години след началото, в зависимост от тежестта на заболяването. SCA7 може да предизвика симптоми във всяка възраст, като много пациенти се представят като млади хора, тийнейджъри или дори деца.

Моята изследователска лаборатория и други изследователски групи се опитват да разработят лечение за SCA7. Тъй като състоянието е резултат от натрупването на токсичен протеин, причиняващ болести, ние си аргументирахме, че една ефективна терапевтична стратегия би била блокирането на мутантния протеин, който някога е бил направен.

Нов вид наркотици

Подобно на всички гени при хората или всеки друг организъм, генната ДНК на атаксин-7 трябва първо да бъде транскрибирана в молекулата на РНК (мРНК). След това тРНК се транслира, по една аминокиселина, за да се получи атаксин-7 протеин.

Един от начините да се предотврати произвеждането на болестния протеин е да се унищожи иРНК, преди да се превърне в протеин. Изследователите работят по различни техники за унищожаване на РНК. Има два основни подхода. Този, който използваме, който се оказва ефективен, разчита на кратък сегмент от ДНК, който се синтезира в лабораторията и е известен като антисенс олигонуклеотид или ASO.

ASO е къс участък от ДНК, който се синтезира с последователност, която перфектно съвпада с целевата РНК. В клетката ASO се свързва с таргетната иРНК и образува дуплекс, хибридна молекула ДНК-РНК, която се разпознава като потенциално чужда и унищожена. В последната ни публикация създадохме ASO, съответстваща на РНК на ataxin-7, и проверихме дали може да лекува дегенерация на ретината при мишка. Тези мишки са конструирани с човешка SCA7 генна мутация и е известно, че развиват дегенерация на ретината и ослепяват, точно както техните човешки двойки.

Ние избрахме да се фокусираме върху заболяването на очите първо, защото окото е достъпно и ASOs могат да бъдат доставени чрез инжектиране директно в стъкловидното тяло, желеобразната субстанция, която образува по-голямата част от очната ябълка.

Блокиране на слепота

В нашето проучване ние инжектирахме АТАС-7 АСО в едното око и случайна контролна АСО в другата. Открихме, че очите, инжектирани с атаксин-7 АСО, запазват способността си да виждат, за разлика от контролните очи. Тъй като не можем да попитаме мишка дали неговото зрение е по-добро или по-лошо, ние измервахме как невроните на ретината реагират на светлинна стимулация, за да установят дали визията се подобрява или влошава.

Както се очакваше, по-доброто зрение бе свързано с по-ниски нива на атаксин-7 иРНК и по-малко натрупване на неправилно нагънатия протеин. Важно е, че ние също проверихме дали доставянето на ASO след появата на загуба на зрението ще предотврати по-нататъшно влошаване на зрението. Нашите резултати показват, че нашето лечение може да спре и дори да обърне слепотата.

Тъй като можем да извършим генетично изследване върху лица, изложени на риск от развитие на SCA7 преди началото на заболяването, трябва да е възможно да започне терапия при пациенти със SCA7 при хора преди появата на симптоми, за да се предотврати увреждане на очите. Освен това, успехът при лечението на SCA7 очни заболявания предполага, че използването на един и същ ASO подход за лечение на SCA7 мозъчната дегенерация също може да работи.

Докато терапията, която разработвахме, е ограничена до пациентите с SCA7, идеята за използване на ASOs за насочване на RNAs, които произвеждат неправилно нагънати протеини в по-често срещаните невродегенеративни заболявания, е в ход в лаборатории по целия свят, предлагайки надежда за пациенти с болест на Хънтингтън и амиотрофична латерална склероза което също е известно като болестта на Лу Гериг.

Като се има предвид неотдавнашния успех на ASO терапията (Spinraza) като лечение за инфантилна спинална мускулна атрофия, очакваме да пристъпим към клинични проучвания при пациенти със SCA7, след като човешкият специфичен наркотик на ataxin-7 ASO бъде усъвършенстван и показан на Пази се.

Появата на ASO и свързаните с нея терапии предполагат, че медицински изследвания могат да създадат мощни нови лечения за много невродегенеративни заболявания в рамките на следващото десетилетие или две. Тъй като прогнозите показват, че повече от 20 милиона души ще страдат от такива заболявания само в САЩ до 2050 г., тези усилия са отчаяно необходими.

Тази статия първоначално е била публикувана на The Conversation от Albert La Spada. Прочетете оригиналната статия тук.