Tiny Tweak на болкоуспокояващи може да създаде не-пристрастяване наркотици наркотици

В Съединените щати повече от 90 души умират от свръхдози от рецепта и незаконни опиоиди всеки ден. Същността на този проблем е, че опиоидните наркотици като оксикодон, фентанил, морфин и хероин, на които много хора разчитат, за да управляват непоносима болка, също имат химични свойства, които карат потребителите да се чувстват добре, което води до злоупотреби и пристрастяване. Това на свой ред се случва, защото опиоидите са неточни, активирайки не само рецепторите върху човешките клетки, които смекчават болката, но също и тези, които предизвикват пристрастяване.

За щастие, учените се събудиха за проблема: в четвъртък международен екип обяви крачка напред към създаването на нови видове опиоидни лекарства, които облекчават болката без никакви странични ефекти.

В доклад, публикуван в четвъртък в списанието клетка екипът съобщава, че са използвали 3D изображения на опиоидни рецептори, за да развият съединение, което се свързва с рецептора за намаляване на болката в клетката - капа-опиоидния рецептор - без които се свързват с рецепторите, които предизвикват ефекти на чувствителност към лекарството. Ако те могат да усъвършенстват това, те теоретично могат да създадат нов клас опиоидни лекарства, които лекуват болката, без да изострят опиоидната криза.

„Както показваме в статията, успяхме да използваме структурата, за да проектираме нови подобни на лекарства молекули (напр. Лекарства-кандидати) със свойствата, които очаквахме”, доц. Брайън Рот, професор по фармакология в Университета в Северна Каролина и един от авторите на вестника разказва обратен.

"В бъдеще моята лаборатория и други ще използват структурата, за да помогнат за създаването на по-безопасни и по-ефективни лекарства за болка."

Учените вече са знаели, че когато каппа-опиоидният рецептор е обвързан с опиоиден наркотик, той става активен, като изпраща сигнали до мозъка, за да измести възприятието си за болка. В проучването Рот и неговият екип са получили 3D изображения на капа-опиоиден рецептор в неговото активирано състояние и след това са използвали тази информация, за да синтезират подобен на лекарство химикал, само активира този рецептор - а не някой от другите рецептори, които причиняват нежелани странични ефекти.

Представянето на рецептор в активно състояние е особено предизвикателно, защото може да превключва между активно и неактивно. За да разрешат този проблем, изследователите измислили уникално решение: те стабилизирали рецептора в неговото активно състояние с антитяло и лекарствено-подобно съединение.

Докато изследванията все още са в изключително ранен стадий, а изследователите са далеч от въвеждането на нови лекарства на пазара, тази книга представлява важно развитие в усилията да се разбере как химикалите да се свързват само с k-опиоидни рецептори. а не на други.

„Това е елегантно изследване на 3-мерната структура на активния щат на каппа опиоидния рецептор,” казва Кристоф Стайн, доктор по физика, професор по анестезиология в Свободния университет в Берлин. обратен, Stein не е участвал в това проучване, но е работил и за разработването на опиати, които не предизвикват пристрастяване. Той твърди, че тази книга представлява особено значителен напредък в тази област, защото учените не са успели да получат структурите на тези рецептори в активно състояние преди това.

Това каза, че Stein казва, че изследването е ограничено по това, че не е било проведено при хора или животни, а рецепторът, идентифициран от изследователите, е конструиран, така че остава да се види дали естественият рецептор ще се държи по същия начин. Освен това той отбелязва, че разработчиците на наркотици вече се опитват да направят опиоиди, които са пристрастни към каппа-опиоидни рецептори, и те все още не са довели до лекарства, които не са пристрастяващи.

Все пак екипът се надява, че работата им ще доведе до резултати в бъдеще.

„Очакваме тези резултати да се превърнат в нови лекарства с подобрена селективност за каппа-опиоидните рецептори, тъй като повечето настоящи опиоидни лекарства (като OxyContin или Vicodin) активират и трите опиоидни рецептора, което е причината за някои от техните странични ефекти, Д-р Даниел Вакер, научен сътрудник в лабораторията на Рот и един от авторите на вестника, разказва обратен.

"Ние също така показваме как химиците могат да променят сегашните лекарства, за да насочат специфични сигнали надолу по веригата на каппа-опиоидните рецептори, което допълнително ще намали техните странични ефекти."

Вакер посочва, че каппа-опиоидните рецептори са пренебрегвани теми в изследванията на наркотиците, които той и колегите му се надяват да поставят на фокус.

„Това е пренебрегната цел за проектиране не само на подобрени лекарства за болка, но и на лекарства, които биха могли да помогнат в борбата с опиоидната зависимост при настоящите наркозависими“, казва той.

Анотация: K-опиоидният рецептор (KOP) медиира действията на опиоидите с халюциногенни, дисфорични и аналгетични дейности. Проектирането на KOP аналгетици, лишени от халюцинаторни и дисфорични ефекти, е възпрепятствано от непълно структурно и механистично разбиране на действията на KOP агонистите. Тук осигуряваме кристална структура на човешки KOP в комплекс с мощния епоксиморфинов опиоиден агонист MP1104 и стабилизиращо активното нанотяло. Сравненията между неактивни и активни състояния на опиоидни рецепторни структури разкриват съществени конформационни промени в свързващия джобен и вътреклетъчен и извънклетъчен регион. Обширният структурен анализ и експерименталната валидация осветяват ключови остатъци, които разпространяват по-големи структурни пренастройки и свързване на трансдюсери, които заедно изясняват структурните детерминанти на фармакологията, функцията и предубедената сигнализация. Тези молекулярни прозрения обещават да ускорят структурно ориентираното проектиране на по-безопасни и по-ефективни терапевтици на k-опиоидни рецептори.