Болестта на Паркинсон е кошмар, пълен с кошмари и една жена се събужда

Тази статия от Lex Pelger първоначално се появи на Van Winkles, публикацията за съня.

Най-важните резултати на канабиса се намират в умствената сфера; като например в Сенилна Безсъние с скитания. Един възрастен човек (може би с омекотяване на мозъка), е нервен през нощта, си ляга, става, мисли, че има някаква среща, която трябва да запази, че трябва да се облича и да излиза. Денът, с неговите стимули и реални занимания, отново го намира за доста рационален. Нищо не може да се сравни с умерената доза индийски коноп преди лягане.

- Д-р Джон Ръселд Рейнолдс (1890), водещ невролог и личен лекар на кралица Виктория

Представете си, че действате като кошмар. Вие сте в гората. Вие сте със семейството си. Появява се диво животно - вълк или мечка или чудовище - и извира за вас. Отчаяни и ужасени, вие сте принудени да защитавате себе си и близките си с яростно насилие. Вие се борите със зъби и нокти и с една щастлива маневра по някакъв начин сте в състояние да поставите ръцете си около гърлото на звяра. След това започваш да се събуждаш, замаян и объркан, за да откриеш ръцете си не около диво куче, а гърлото на човека в леглото с теб.

RBD - или REM нарушение на поведението на съня - е предизвикателен и ужасяващ бъг в системата за сън-събуждане, в който страдащите действат в реалния си живот. Той се среща при по-малко от един процент от населението, но е често срещано явление сред един определен набор: тези, които страдат от болест на Паркинсон.

Подобно на болестта на Паркинсон, RBD е сложно заболяване за диагностициране и лечение. Това, което работи в един момент, може да доведе до опасни симптоми на следващия етап. И двата нарушения са измъчвали изследователите от десетилетия. И това може да бъде сърцераздирателно: партньорите и съпрузите трябва да живеят в страх от спящите си близки, загрижени, че биха могли да станат жертви на някакъв сън, съживен.

И това прави неразказаната история на Хелън Гарви още по-забележителна. Един граждански учен, Хелън поела себе си да търси изцеление за РБР на пострадалия от Паркинсон съпруг. Чрез неизбежна ангажираност - и малко късмет - тя се натъкна на възможно лекуване, погребано в определен вид канабис. Усещайки надежда, тя проведе малко наблюдение, за да научи повече за това как да използва тази стара растителна медицина, за да лекува нахалните нощни борби на РРБ. По този начин тя много добре може да е намерила край на един от кошмарите.

ЖЕНА С САНДВИЧЕН СЪВЕТ

Когато за пръв път я видях на конференцията за медицинска марихуана в Portland Patients Out of Time миналата година, Хелън носеше сандвич дъска, която четеше: „Питай ме за канабис и за Паркинсон.“ Тя раздаваше листовки, пълни с доказателства и съвети, и любезно разговаряше с многото който я приближи.

Една достойна за гледане жена от Санта Круз, Калифорния, Хелън имаше този особен блясък на активност в очите си. Тя се появява в ранните редици на Студентите за демократично общество - скандалното движение на СДС от 60-те години на новото ляво - тя става режисьор, продуциращ образователни филми, за да плати сметките и да финансира документалните филми, които прави от страст.

В един преврат, Хелън убедила един филмов дистрибутор да излъчи зелена светлина на образователен филм, който направи върху имунната система, тема, която ще се взриви от значение, когато се разгърне епидемията от СПИН. Тя се превърна в широко представен образователен филм за ученици от средните училища и тя го превърна в книгата "Имунната система: Вашият магически лекар".

Когато една неволя по време на операцията на баща й отвори сърцето, Хелън е прекарала една седмица в болницата с него, тя забелязала, че всички в персонала „погледнали машините, но никога не поглеждали вътре в главата на пациента, за да видят какво става там. Това е довело до години изследвания за връзката между емоционалните реакции и болестите. „Справянето с болестта“ беше книгата, която последва.

- Просто се интересувам от неща - казва Хелън. „Щом науча за това, споделям го с другите. Това е проучването на РРБ."

Хелън представлява вид подземен изследовател, често наблюдаван около тези опитни конференции, който се фокусира върху практическите медицински приложения на канабиса в клиниката. От сестрите, които управляват диспансери до авторитетния държавен лекар, съветващ мрежата си от възрастни пациенти, до бабите, които работят с подземна пекарна за приятели и съседи, тук има богатство от медицински познания за канабис. Но данните е трудно да бъдат намерени и разпространени, десетилетия на анекдоти, заключени в черепите на доставчиците или в неясни книги или редки статии.

Канабисът, с многобройните си щамове, режими на поглъщане и медицински потенциал, често е трудно начинание чрез изследване, разпръснати съвети, самоопитване, доказателства за кръстосване и познаване на самия себе си. Тези непризнати съкровищници от анекдотични доказателства рядко виждат публикация в основната наука. За щастие, Хелън (и нейната сандвич дъска) го прави лесно да я намери.

НЕВРАЛНИТЕ МИСТЕРИИ НА ПАРКИНСОН

Тя започна в началото на 90-те години. Робърт, съпругът на Хелън, усети, че ръцете му леко треперят, доказателство за смъртта на невроните в неговия среден мозък, отговорни за производството на допамин, невротрансмитер, който е от съществено значение за доброволното движение.

Тази издадена дегенерация може първо да се прояви като тремор, забавяне на движението, проблеми с походката и / или ригидност, но основните причини за клетъчната смърт са слабо разбрани, въпреки факта, че описанията на симптомите датират от египетския папирус, аюрведическите медицински трактати и писания на Гален. Съвременното лекарство за заместване на допамин често помага да се удължат златните години, но лекарството е почти толкова разбрано като произход на болестта.

Въпреки това, от 1817 г. се събират много знания, когато д-р Джеймс Паркинсън публикува есето си за шест случая на „разклащаща парализа“. Моторните симптоми, наричани общо „паркинсонов синдром“, се разделят на четири подтипа.

Най-често срещаната форма, наричана първична болест на Паркинсон, се определя като идиопатична, болест с неизвестна причина и привидно спонтанен произход. Моторните симптоми означават началото на постоянен скок към влошаване на моторния контрол, който лишава пациента от достойнството на крайниците, които се подчиняват на техните команди. Преди съвременния напредък на лекарствата и хирургията, средният пациент ще стане прикован към леглото в рамките на едно десетилетие. По отношение на умствената страна, честите затруднения в настроението включват депресия, апатия и тревожност. С напредването на спада често възникват когнитивни проблеми. Те се наричат ​​„умствена мъгла“ или „деменция“, въпреки че техническите термини включват проблеми в изпълнителната функция и работната памет.

Вторичният паркинсонизъм възниква от известни причини като инсулт, травма на главата, мозъчни инфекции и излагане на токсини. Факторите, свързани с повишения риск от развитие на този подтип, включват земеделие или живот в страната - може би заради излагането на селските райони на пестициди във въздуха и водата.

Активисти за граждански права и срещу виетнамската война, Хелън и Робърт се срещнаха в офиса на Студенти за демократично общество през 1964 г., но не станаха двойка до повече от 30 години по-късно. Междувременно Робърт отпадна от магистърска програма, за да организира учениците срещу войната и след това да стане метален работник, за да печели пари. Той също прекарва известно време в община през 70-те години.

"По ирония на съдбата, Ротенон," органичен "пестицид, вероятно е голям виновник," каза Хелън. - Робърт го потърка върху кравата, когато е живял в общината през 70-те години, за да контролира мухите. Тя работи чудесно. Само той имаше Паркинсонова болест.

Други включени токсини включват инсектициди като DDT и хербициди като агент Orange. Докато Робърт живее в общината, правителството разпръсква местните гори с остатъчни дефолианти от Виетнамската война, за да замени горите с земеделски земи. По същия начин, паракват - хербицид, който бързо убива цялата зелена растителна тъкан при контакт - стана известен с това, че са били аерично пръскани над полетата на американския канабис от воините на Никсън и сега е един от невротоксините, използвани за предизвикване на паркинсонови симптоми в лабораторни маймуни за тестване на нови лечения.

Както Хелън и Робърт разбраха, когато са видели лекар за неговите тремори, първата трудност на паркинсоновите синдроми е, че не съществуват лабораторни тестове, за да се определи окончателно болестта. Сканирането на мозъка изглежда нормално. Радиоактивните маркери за допаминова функция могат да бъдат полезни, но не и убедителни. Съществуващият стандарт за доказване, за да се потвърди диагнозата на Паркинсон, идва твърде късно, защото е необходима аутопсия, за да се покаже, че невроните на средния мозък съдържат телца на Lewy, вид неправилно нагънат протеин, който се натрупва.

Това ни води до третото подмножество: наследствен паркинсонизъм. Паркинсоновата болест обикновено не се счита за генетично заболяване, но около 15% от пациентите имат близък роднина с нея и около пет процента имат причини, дължащи се на известни генетични фактори. Чисти генетични причини могат да бъдат трудни за намиране и обикновено изглежда, че имат екологичен спусък.

Един от най-изучените гени, SNCA, се отнася до синтеза на алфа-синуклеин, протеин, който е в изобилие в мозъка, но не е добре разбран. Предполага се, че е от помощ при събирането на везикулите на невронния синапс, които съдържат невротрансмитерите за освобождаване, и може също да бъде регулатор на освобождаването на допамин. Мишките, които са имали този ген нокаутиран, показват по-лоша работна памет и по-малко пространствено обучение. Други свързани генетични проблеми включват лизозомни дисфункции, които могат да намалят способността на тези боклуци от клетъчния град да разрушат алфа-синуклеина. Само през 1997 г. учените откриват, че протеинът алфа-синуклеин е основният компонент на телата на Леви.

Натрупването на алфа-синуклеин в тела на Lewy характеризира разстройствата, известни колективно като синуклеинопатии. Със значително клинично припокриване на моторните дисфункции, но с различни прогресии и лечения, тази група невродегенеративни заболявания включват деменция на Паркинсон, Леви и многостепенна атрофия - страшно име за заболяване, което е подобно на болестта на Паркинсон, но не и на допаминовите лекарства (или нещо друго друг).

В зависимост от това кой патолог или невролог искаш да се класифицира, някои или всички от тези заболявания съставляват четвъртата и последна паркинсонова категория, известна като "синдроми на Паркинсон плюс" или, още по-зловещо, "нарушения на множествената дегенерация на системата". симптоми на Паркинсон, но включват и редица допълнителни симптоми. Дебатът бушува за това дали в тази група да се включи супа от азбука на други депресивни заболявания на невродегенерация; някои дори включват Алцхаймер. Тези тясно свързани нарушения усложняват всяка диагноза.

ПРОБЛЕМА С ЛЕВОДОПА

Едно от най-често срещаните лечения на Паркинсон е Levodopa. Често наричан L-DOPA, медикаментът е включен в филма на Робърт Де Ниро-Робин Уилямс „Awakenings”, базиран на разказа на Оливър Сакс за „събуждане” на пациенти, които спят постоянно от енцефалит летаргика.

Леводопа може да се произвежда в лаборатория, но вече се среща широко в природата сред животни, растения и хора. В мозъка ни служи като прекурсор за производството на адреналин, норадреналин и допамин. Когато се прилага интравенозно капене на хора в началото на 60-те години, резултатите показват драматични резултати, леводопа се повишава, за да се превърне в забележително лечение през последните 30 години.

Едно от предимствата на доставянето на лекарството е, че за разлика от допамина, леводопа (частично) преминава кръвно-мозъчния мозък, за да бъде преобразуван в средния мозък. Способността на лекарството да намали ранните моторни симптоми на заболяването се превърна в един от ключовите инструменти при вземането на решение за диагностициране на болестта на Паркинсон.

Робърт започна лечението си и отговори добре на първата линия от леводопа.

Паркинсоновата болест често се разделя на два етапа: първата, при която леводопа дава някакво облекчение на почти пълното намаляване на симптомите, и второ, когато самата леводопа причинява двигателни усложнения (макар че това само по себе си е все още спорно; самото заболяване или дори естеството на хапчетата от леводопа, за да доставят лекарството в залпове).

Тъй като не повече от 10% от лекарството всъщност преминава в мозъка, останалите остават на друго място в тялото, за да се превърнат в допамин и предизвикват странични ефекти като гадене, скованост на ставите и може би неволни движения на мускулите. Страхът от тези понякога инвалидизиращи усложнения може да накара пациентите да не желаят да приемат лечението.

Поради това към коктейла винаги се добавя друго лекарство: карбидопа. Той помага да се блокира метаболизирането на леводопа, докато не достигне до мозъка, като по този начин намалява дозата и намалява страничните ефекти. Тези по-ниски дози са ключова цел, защото за половината от пациентите този втори етап се появява в рамките на пет години от началото на леводопа. След това пациентът често се колебае между фазата, в която медикаментът функционира сравнително добре, и „изключена“ фаза, при която почти няма облекчение.

Тъй като лекарствата престават да работят гладко, лекарите започват да увеличават дозата или да добавят други лекарства, като допаминови агонисти. Повече от леводопа означава повече допамин. На фона на ежедневното влошаване на нивата на допамин става по-трудно и по-трудно да се управлява динамичното напрежение между симптомите и лекарствата.По този начин Хелън научи мръсната тайна за допамина: става дума за удряне на щастливата среда.

Тя не искаше Робърт да стане жертва на тези странични ефекти, така че тя продължи да изследва неуморно Паркинсон в търсене на алтернатива. Както и тя, някои приятели около нейния град Калифорния призоваха нейния и Робърт да опитат да пушат марихуана, защото, добре, „помага с всичко.“ Разумно предположение за болестта на Паркинсон, като се има предвид, че последните положителни резултати от Израел показват подобрения в съня, болката и моторен контрол. Робърт изпуши и дръпна, но това не помогна да се намалят треперенията.

По-точно, по-късно забеляза Хелън, пушеният канабис не изглежда да дава никакво допълнително облекчение в сравнение с все още разумно ефективната леводопа в ранните им експерименти.

РРБ ЗАДАВА ГЛАВА

В усилията си да овладее влошаващите се симптоми на Робърт, Хелън получи съобщение за лекарствено проучване за лекарство, наречено Rytary. Impax Laboratories искаха да тестват новия си състав, стандартния пакет леводопа и карбидопа, но сега в капсула с удължено освобождаване. Тя и Робърт се надяваха, че това ще модулира върховете и спадовете на хапчетата с незабавно освобождаване, които вече са на пазара. Първите две седмици минаха добре. Тогава лекарят попита дали е доволен от сегашната си доза и Робърт реши да опита повече в надеждата да получи повече облекчение.

"Ако тогава знаех това, което знам сега, щях да го ударя по главата", казва остро Хелън.

При здрави траверси се извършва физическа парализа по време на REM етапа на съня, когато се появят най-ярки сънища. Този неуспех ни пречи да действаме физически. Поради неизвестни причини, тази необходима парализа на съня се разпада при пациенти с RBD. Те реагират на мечтите или кошмарите си с бурни движения и силни вокализации, включително викане, псуване, плач и смях. Те си представят атаки от диви животни или зли хора и насилствено ще защитават себе си или своя партньор срещу тези фантазматични нападения. В действителност те могат да навредят на себе си, на своите партньори или на всеки, който се опитва да ги покори.

Някои пациенти се сблъскват със стени, чукат се в безсъзнание и счупват костите при обезумяла защита. Ако се събуди в средата на епизода или попита за него на следващия ден, пациентът обикновено си спомня малко. Но техните партньори със сигурност го правят. Хелън познаваше две съпруги, които се бяха задушили и още няколко, които бяха принудени да се преместят в друга спалня заради тяхната безопасност. Партньорите се защитават, като премахват остри предмети и дори обвързват любимия си човек преди сън. Понякога, поради страх за тяхното благополучие, партньорите са принудени да изпращат съпрузи и съпруги в домове за стари хора.

При първото обсъждане на болестта, която носи неговото име, д-р Паркинсън спомена нещо като REM Behavior Disorder. Началото на РБР и неговата връзка с болестта на Паркинсон обаче е всичко друго, но не е линейно. Някои пациенти никога не го развиват напълно, докато други изпитват РБР за десетилетие преди началото на двигателните симптоми на Паркинсон.

След като е взел по-високите дози Rytary, RBD на Robert започва. Той щеше да се нахвърли с удари в съня си, понякога достатъчно, за да се събуди. Ако Робърт се събуди, той просто ще предположи, че го е направил така, че се нуждае от чаша вода.

По-високата доза леводопа сякаш съвпада с пристъпите на Робърт, но Хелън знаеше, че тук няма окончателен пръст на причинно-следствената връзка.

- Причината ли е, че РБР се появи три месеца по-рано, отколкото би било така? Или никога изобщо нямаше да се случи? Няма начин да се знае - казва тя.

Въпреки появата на RBD, Робърт продължи с проучването Rytary. Когато процесът най-накрая приключи, те веднага понижиха дозата. Неговото РБУ намаля, но не си отиде.

„Мисля, че по-високите нива на леводопа са свързани с RBD“, казва Хелън. "Литературата за РБУ, ограничена досега, не отразява това, но съм убеден."

Има лечения за РБУ. Клоназепам (бензодиазепинът с марката Klonopin) помага за контрола на симптомите за много хора, но притъпяващите странични ефекти на бензос - да не говорим за тяхната известна пристрастяваща природа и увеличаваща се вероятност да бъдат свързани с деменция - са неприятни за много възрастни пациенти. Някои смятат, че мелатонинът е ефективна, по-естествена алтернатива, но този хормон може да предизвика собствените си проблеми.

Хелън и Робърт не искаха да прибягват до тези възможности; по този начин въпросът е по-сложен. Допълнителни усложнения обаче осигуряват различни ъгли към решенията.

КАНАБИНОЙДИТЕ ПОЛУЧАВАТ

Има много сива зона в употребата на THC за сън. И това противоречиво е това, което прави марихуаната алтернативна медицина, която представлява интерес за Хелън. Въпреки това, изглежда, че ТНС повишава ефектите на леводопа и го прави безполезен за страдащите от Паркинсон. Нещо повече, сънят и THC имат сложна връзка.

Неврологът д-р Итън Русо събира ранни експерименти, показващи способността на THC да намалява латентността на съня (времето, необходимо за падане на съня) и, най-важното за РБУ, способността да се намали дължината и плътността на REM съня, ефект, известен на тежки камъни, които често изпитват малко или никакво сънуване. В допълнение, малко известен факт за THC е огромният прилив на мелатонин, който причинява в мозъка, а 4000-кратното увеличение на много молекула, често използвана като естествено лечение за RBD.

След повече изследвания Хелън научи за друг канабиноид: CBD. Тази не-психоактивна молекула съдържа голяма част от анти-тревожните ефекти на доброто гърне и изглежда прави много от тежката работа, когато става въпрос за изцеление, модулация на имунната система и поддържане на хомеостазата за здравето.

Всъщност, в един от най-странните научни обрати във вековната федерална война срещу плевелите, Министерството на здравеопазването на САЩ получи патент през 1999 г. за „канабиноиди като антиоксиданти и неврозащитни средства“, поради силата на способността им да предпазват мозъка от редица наранявания, намиране на лекарството „полезно при лечението и профилактиката на голямо разнообразие от свързани с оксидацията заболявания, като исхемични, възрастови, възпалителни и автоимунни заболявания… с специално приложение като неврозащитни средства, например при ограничаване на неврологични увреждания… като инсулт и травма, или при лечението на невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон и HIV деменция."

Времето, през което Робърт е опитвал марихуана, единственият наличен щам е много тежък от ТНС и никога не изглежда да влошава неговото РБР. Обаче, след като прекара повече от десетилетие в леводопа, и той изцяло се включи във фазите на „от“ и „изключване“ на лекарствата, Робърт рекреативно взимаше пигмент от съвместна с CBD тежка става и треперенето му намаляваше. Леводопата беше вкарана.

С помощта на новото си тайно оръжие за активиране на леводопа, Хелън можеше да намали нуждата на съпруга си от все по-нарастващи дози и следователно да намали риска от прекомерно лечение и такива странични ефекти като RBD.

С тези дразнещи описания на невропротекция и позитивни доклади от ъндърграунд Хелън реши да започне да експериментира. Тя получава капсули с високо съдържание на CBD и веднага открива невероятни резултати. Със своята нощна доза от високо CBD, Робърт е претърпял почти пълна елиминация на странните кошмари и опасни бурни движения на REM поведенческото разстройство.

Хелън доказва своята теория

На Елена й трябваше малко игра, за да намери най-добрата доза, съотношението на канабиноидите и времето, за да помогне да се контролира РБР на съпруга си. В крайна сметка тя се установява на нощна капсула от 1 mg THC до 10 mg CBD. Интересно е, че КБР е спомогнало да успокои съня си, тъй като експериментите с една молекула показват, че ТНС и КБД действат като противопоставящи се ин-и-ян.

В едно от най-добре разработените проучвания в сравнително неравномерното поле на сън и канабис, британските изследователи на съня са установили, че 15 mg ТНС са имали седативно действие, докато 15 mg от КБД повишават будността. Когато се прилага заедно, изглежда, че КБР преодолява седацията от ТНС, като същевременно предпазва от тенденцията на ТНС да доведе до загуба на паметта и размито махмурлук на следващата сутрин. В зависимост от пациентите, тези съотношения могат да имат силно въздействие. С толкова силни резултати Хелън знаеше, че трябва да отговори на собствения си призив за повече данни.

Чрез местните групи на Паркинсон в нейната област тя започва да приканва пациентите на РБР да се присъединят към нейното наблюдателно проучване. Тя се надяваше да намери по-добри отговори за индивидуалистичните подробности за сдвояването на канабис с приемащите лекарства и симптоми на Паркинсон. Тя намерила източник на помощ в д-р Анди Господър, инженер, с когото тя се е срещала в Обществото на лекарите по канабис (SCC), докато споделяла констатациите си. Той предлага безплатно да предостави капсулите с калибрирана доза канабис. В крайна сметка тя е записала девет пациенти и техните партньори в грижата. Пациентите започват с две седмици предварително проучване за калибриране, четири седмици с нощна доза и след това допълнителна дневна доза.

В проучването всеки пациент на RBD реагира еднозначно, но всичките девет са намерили облекчение. Съпрузите избухнаха, че съпрузите и съпругите им никога не спали толкова добре. Партньори, които се страхуваха от нараняване, свързано с RBD, се върнаха в спалнята. Качеството на живот се подобри в много посоки. Проучването на Хелън потвърди също така често съобщаваната способност на канабиса да улеснява по-ниската доза фармацевтични лекарства или дори да ги напусне всички заедно. Един пациент съобщи, че капсулите CBD са работили еднакво, както и неговата Klonopin, без да има очевидните недостатъци на benzos.

Друг пациент е приемал дневни дози клозапин - антипсихотик, толкова мощен, че FDA изисква пет „предупреждения за черна кутия“ и редовен режим на кръвно тестване поради опасната му тенденция да намалява броя на белите кръвни клетки. С капсулите с CBD той откри, че може да намали наполовина дозата на неприятното лекарство.

Трябва да се отбележи, че същият този пациент също се превърна в предпазлива приказка за обща опасност при въвеждането на възрастни пациенти в канабис: рискът да стане твърде висок и да има достатъчно неприятно пътуване, за да не ги докосват отново. Това обаче просто доказва, че всеки пациент е различен. За някои, получаването на висока е полза; за други това е недостатък.

ДВИЖА СЕ НАПРЕД

Резултатите от проучването доведоха Хелън до нови въпроси: Искаме ли да се отървем от РБУ всички заедно или просто да го понижим до приемливо ниво? Тъй като хората се нуждаят от нервното нулиране на REM съня, събуждането на някой от съня им за движение ги издърпва от най-спокойния им етап на сън. Искаше й се да може да предостави строгите данни от лабораторията за сън, но съоръженията са скъпи за малко открито проучване.

Във всеки случай Хелън се радва: „Резултатите говорят сами за себе си. Макар че кабинетът ми беше малък и имаше недостатъци, той беше достатъчно внимателен, че хората трябва да са склонни да го опитат ”, казва тя. Нещо повече, малко проучване в Бразилия наскоро потвърди резултатите си, като използва синтетична единична молекула в различна доза.

Сега Helen събира повече данни, използвайки проучване за пациенти на Паркинсон, които използват канабис. Тя се опитва да научи какво работи за тях и какво не, и да идентифицира спецификата на полезни щамове, смеси и методи за поглъщане. Тя иска да научи за орехите и болтовете на лечението, как тя се различава от пациента до пациента, за да може да помогне на други хора да намерят същото облекчение, което намери за съпруга си.

Ако се интересувате от проучванията на Хелън, или познавате някой, който може да е, моля свържете се с Хелън Гарви ([email protected]) за копие от проучването или за повече съвети от нея относно болестта на Паркинсон, гърне и РБУ.